Risale al 18 novembre scorso l’ultima giornata, a livello europeo, dedicata all’uso consapevole degli antibiotici, al fine di prevenire e arginare l’antibiotico-resistenza. Come riportato sul sito del Ministero della Salute, l’antibiotico resistenza è “un fenomeno naturale biologico di adattamento di alcuni microrganismi, che acquisiscono la capacità di sopravvivere o di crescere in presenza di una concentrazione di un agente antibatterico, che è generalmente sufficiente ad inibire o uccidere microrganismi della stessa specie [1]”. Fenomeno che comprende anche la multidrug-resistance (MDR), ovvero la capacità di alcuni patogeni di resistere a più antibiotici, rendendo ancora più difficile inquadrare il corretto trattamento farmacologico.

Ma, l’antibiotico-resistenza dipende solo da un uso non corretto di antibiotici? Un gruppo di ricercatori, tra università australiane e cinesi, ha recentemente pubblicato (23 gennaio 2023) uno studio sulla rivista PNAS, rispondendo a questa domanda: no, non sono solo gli antibiotici a poter indurre antibiotico resistenza, ma anche altre categorie di farmaci come gli antidepressivi [2].

L’intuizione è arrivata nel 2014, quando il professor Jianhua Guo, dell’Università del Queensland, e il suo gruppo di ricerca hanno rilevato una presenza maggiore di geni per l’antibiotico-resistenza nelle acque reflue domestiche piuttosto che nelle acque reflue degli ospedali, dove il consumo di antibiotici è maggiore. Come sono arrivati agli antidepressivi? In quel momento, rappresentavano la categoria di medicinali più usata (oltre agli antibiotici) a livello internazionale [3], ed era già noto che fossero in grado di modificare il microbiota intestinale. Hanno quindi ipotizzato che tali medicinali potessero indurre antibiotico-resistenza. [4] [5]

All’inizio, è stata presa in considerazione solo la fluoxetina, inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI). Nel 2018, Guo ed il suo team hanno evidenziato come l’esposizione di E. coli (enterobatterio Gram negativo principalmente presente a livello intestinale nell’uomo) a dosi ripetute di fluoxetina, abbia portato a resistenza a numerosi antibiotici [6].
Nello studio pubblicato a gennaio, quindi, è stato deciso di esaminare altri 5 antidepressivi, di uso più diffuso in Australia, ai quali esporre E. coli: sertralina ed escitalopram (SSRIs), duloxetina (inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, SNRI), bupropione (inibitore della ricaptazione di dopamina e norepinefrina) e agomelatina (antidepressivo atipico, agonista dei recettori MT1 ed MT2 della melatonina).
Gli antibiotici verso i quali hanno testato l’antibiotico resistenza, invece, sono stati: amoxicillina, ampicillina, cefalexina, cloramfenicolo, ciprofloxacina, eritromicina, kanamicina, levofloxacina, trimetoprim, tra i tanti.

E coli è stato inizialmente incubato con l’antidepressivo in studio, dopo di che è stato piastrato su diverse capsule i cui terreni erano antibiotico-selettivi. L’incubazione è stata rinnovata ogni giorno, prendendo circa l’1% dell’aliquota del giorno precedente e trasferendola in terreno fresco con l’antidepressivo, controllando sempre la crescita batterica sulle piastre, durante tutti i 60 giorni.
Tra tutti gli antidepressivi testati, sertralina e duloxetina hanno indotto una maggiore multidrug resistance in maniera dose-dipendente, determinando un numero più elevato di cellule resistenti (rispetto alle cellule totali) in un breve periodo di tempo.

La resistenza sembrerebbe essere indotta dalla produzione di specie reattive dell’ossigeno, o ROS, in quanto, come già emerso nel precedente studio del 2018 sulla fluoxetina [6], la sovraproduzione di ROS comporterebbe mutazioni a livello dei geni che regolano la trascrizione per fattori che mediano l’antibiotico-resistenza, promuovendola. Tuttavia, quando l’esperimento è stato condotto in assenza di ossigeno, non si sono rilevati livelli anomali di ROS. Ciò ha fatto, quindi, supporre che ci fossero altri meccanismi coinvolti.
Un altro meccanismo, infatti, attivato dagli antidepressivi a cui sono state esposte le cellule di E. coli, riguarda la sovra-espressione di pompe di efflusso. Le pompe di efflusso si attivano, nel batterio, con lo scopo di detossificare la cellula da agenti esterni quali possono essere, per l’appunto, gli antibiotici. Inoltre, anche i ROS stessi possono promuovere la sovra produzione di pompe di efflusso agendo a livello dei geni che codificano per queste ultime. Questo spiegherebbe come i batteri siano potuti sopravvivere agli antibiotici senza avere specifici geni per la resistenza [6].

Inoltre, la sertralina avrebbe anche promosso il trasferimento di geni tra diverse cellule batteriche, un processo che può accelerare la diffusione della resistenza all’interno di una popolazione batterica. Tale meccanismo è anche noto come Horizontal gene transfer HGT, e in batteri enterici come E. coli coinvolto nello studio, il trasferimento di materiale genetico può avvenire proprio nel tratto gastrointestinale in cui vivono, mediante tre processi: trasformazione, coniugazione o trasduzione [7].
Quanto emerso da questo studio ha fatto sorgere nuovi interrogativi, in quanto i meccanismi descritti sono stati evidenziati in vitro e in condizioni aerobie, mentre generalmente, in individui sani, E. coli si trova nell’intestino crasso in condizioni anaerobie. È quindi altamente probabile che non in tutti gli individui possa verificarsi un aumento della resistenza agli antibiotici indotta dagli antidepressivi. Ulteriori studi, ovviamente, saranno necessari al fine di confermare l’effetto degli antidepressivi nell’aumento della resistenza antibiotica; ma già da questi lavori preliminari possiamo sottolineare come l’antibiotico-resistenza è un fenomeno molto più complesso ed è fondamentale capirne le cause per poterlo arginare il più possibile. [8]

Written by Dott.ssa Giulia Di Napoli

Reviewed by Dott. Leonardo Santarelli

BIBLIOGRAFIA & SITOGRAFIA

1. https://www.salute.gov.it/portale/antibioticoresistenza/dettaglioContenutiAntibioticoResistenza.jsp?lingua=italiano&id=5282&area=antibiotico-resistenza&menu=vuoto
2. Wang Y., Yu W. et al, 2023, Antidepressants can induce mutation and enhance persistence toward multiple antibiotics, PNAS, 120(5), 1-12.
3. OECD (2013), Health at a Glance: OECD indicators
4. McGovern, A. S., Hamlin, A. S., & Winter, G. (2019). A review of the antimicrobial side of antidepressants and its putative implications on the gut microbiome. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry, 53(12), 1151-1166.
5. Ayaz M, Subhan F, Ahmed J, et al. (2015a) Citalopram and venlafaxin differentially augments antimicrobial properties of antibiotics. Acta Poloniae Pharmaceutica: Drug Research 72: 1269–1278
6. Jin M., Lu J. et al., 2018, Antidepressant fluoxetine induces multiple antibiotics resistance in Escherichia coli via ROS-mediated mutagenesis, Elsevier Enviroment International 120, 421-430.
7. Jain R., Rivera M.C. et al., 1999, Horizontal gene transfer among genomes: the complexity hypothesis, PNAS 96 (7), 3801-3806
8. Jansen WT, van der Bruggen JT, Verhoef J, Fluit AC. Bacterial resistance: a sensitive issue complexity of the challenge and containment strategy in Europe. Drug Resist Updat. 2006 Jun;9(3):123-33. doi: 10.1016/j.drup.2006.06.002. Epub 2006 Jun 27. PMID: 16807066; PMCID: PMC7185659.